儿童哮喘的吸入治疗
洪建国　上海市交通大学附属第一人民医院儿科

　　吸入疗法是儿童哮喘的首选给药方法，但吸入治疗是一个长期过程，因此如何选择吸入药物和吸药装置十分重要。

　　

　　下列有关压力定量气雾吸入器(pMDI)说法中错误的是：
　　A.装置小巧便于携带，作用快捷，使用方便　　　　　 　　　　　 　　B.为多剂量装置，装置不需要维护,价格便宜
　　C.典型的由三个主要部分所组成:贮药腔、定量阀和气雾启动器 　　　　D.不易造成药物在口咽部的留存

　　通过几十年来人们对哮喘吸入药物的制剂、剂型和装置所进行的不断改进完善，已使吸入疗法成为儿童哮喘的首选给药方法。

　　一、吸入疗法的基本原理

　　吸入疗法的最大优点是药物可以较高浓度(一般为给药总量的10%以上)快速直接地作用于靶器官，药物吸入后与相应受体结合迅速起效，因此局部药物浓度高，疗效好。如吸入β2激动剂后数分钟就能产生明显的支气管舒张作用，但所用的药物剂量远小于全身用药量，一般吸入治疗药量仅为全身用药剂量的几十分之一，避免或减少了全身给药可能产生的副作用，治疗指数高，临床安全性好。

　　二、吸入药物的药代动力学

　　吸入治疗时药物是通过特殊装置以气溶胶(aerosol)的形式输出并随呼吸进入体内。气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面接触而发挥作用，但同时具有凝聚作用。气溶胶的流动性取决于外界赋于它的初始速度，而其沉降作用基本遵循Stoke定律，即沉降速度与颗粒质量成正比。因此由于输送装置的特点、药物颗粒的大小、形态、分子量、电荷、吸潮性等的不同，吸入药物可产生不同的临床效应。就颗粒大小而言，直径1～5mm的药物颗粒最为适宜，称之为可吸入颗粒，大于5mm的颗粒则绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内，而小于0.5mm的颗粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时90%药雾微粒又随呼气排出体外。

　　药物在肺内的运动方式有以下3种：
　　1.弥散运动(diffusion)，或称为Brownian运动，与时间和微颗粒大小有关，而与药雾颗粒的密度无关；
　　2.重力运动(gravitational transport)或称之为沉降运动(sedimentation)，与时间、微颗粒的大小和密度均有关；
　　3.惯性运动(inertial transport)吸气速率、微颗粒的大小和密度有关。

　　三、药物的体内过程

　　药物吸入后可通过呼吸道和消化道两条途径进入全身血液循环。目前所用的绝大多数吸入药物进入肺部后几乎不被代谢亦不失活，最终以原型进入全身血液循环，其中仅有25%左右的药物可通过肝脏首过代谢灭活，其余大部分药物则分布在全身与组织受体结合。而另有相当大一部分留存在口咽部的药物通过吞咽经消化道吸收进入全身血液循环，其中部分药物可通过肝脏首过代谢迅速失活，不产生全身作用。因此吸入药物的全身生物利用度是经呼吸道和消化道吸收进入血液循环药物的总和。

　　不同年龄的患者由于生理解剖结构和采用吸药方式的不同，药物进入体内后的药代动力学也有所不同。儿童喉部较狭小，药雾更易在喉部嵌顿而局部留存，另一方面年龄越小吸气流速越低，肺部沉积的药量也越少，如以体重计算，所有儿童肺部的药物沉积量是相似的。对大多数吸入药物而言，儿童的血浆半衰期略短于成人，而药物清除率则高于成人。因此，给予相同的设定剂量吸入后，两者的药时曲线下面积相似。提示吸入治疗时儿童可使用与成人相近的剂量。

　　四、理想的吸入装置应具备的特点

　　理想的吸入装置应具备输送药物效能好，输出剂量和微颗粒大小恒定,能够达到适当的肺部药物沉积量并不受吸气流速的影响，有良好的肺内药物分布，口咽部药物留存量较少。使用方便快捷，为多剂量装置。对吸入技术的协调性要求低，适用年龄范围广，轻巧易于携带，适用于哮喘的急性发作和长期控制，不含对病人或环境不利于的添加剂，无需维修，经济实用等特点。其次应当能显示装置使用的反馈信息，如提示使用者吸入方法正确与否，吸气流速和吸入药量是否充足，以及准确的药物计数等。但遗憾的是，目前尚无任何一种吸入装置完全符合以上所有的要求。

　　五、压力定量气雾吸入器(pMDI)

　　压力定量气雾吸入器具有装置小巧便于携带，作用快捷，使用方便，为多剂量装置，装置不需要维护及价格便宜等特点，是目前临床应用最广的一种吸入装置。典型的pMDI由三个主要部分所组成(贮药腔、定量阀和气雾启动器)，内含药物，推进剂和一种或多种表面活性物质或润滑剂3种成分。由于从pMDI中输出药雾的起始流速极快，极易造成药物在口咽部的留存，增加了经胃肠道的药物吸收量，发生全身不良反应的可能性增大。

　　使用pMDI治疗时的临床疗效与吸入方法密切相关，如正确操作，吸入肺部的药量可达10%以上，但大约有80%的药物沉积在口咽部。应用pMDI有较高的吸入技术要求，在幼龄儿童由于较难掌握复杂的吸入技术而限制了其在该年龄组人群中的应用。更令人担忧的是CFC可破坏大气臭氧层，不利于环境保护。

　　应用pMDI时要对病人进行详细的指导，具体的吸药要求是：先呼气，然后作与喷药同步的缓慢深吸气(最好大于5秒)，随之屏气10秒钟，这样才能使药物充分地分布到下气道，达到良好的治疗效果。

　　针对使用pMDI时按压启动与吸气同步协调性要求高的不足，可考虑加用储雾罐(spacer)作为辅助装置吸药。其基本原理是提供一定的空间使快速运动的药雾流速减缓并使药雾颗粒直径变小，如此既解决了吸药的协调性问题，又增加了达到下气道的药量，进而提高了疗效。储雾罐适用年龄范围大，我们应用加面罩的单向储雾罐治疗年仅数月的小婴儿，获得了满意的临床治疗效果。由于提供了一定的药物储存空间，病人可以任何吸气流速持续吸药数次，以增加吸入肺内的药量，也可明显减少口咽部药物沉积量，提高了用药安全度。

　　六、干粉吸入器(DPI)

　　(一)优点：
　　干粉吸入器具有携带方便，使用快捷，操作容易，不含CFC，可使用纯药，无须维修等特点，与pMDI吸入的根本不同点在于通过使用者主动吸入空气的动能分散药雾微粒，于粉雾颗粒的流速与使用者的吸气流速相吻合，而且药物以干粉颗粒形式输出，因此药雾在离开吸入装置后微颗粒的大小不会因时间和距离的变化而发生迅速变化，干粉剂的药雾颗粒较pMDI更稳定。由于气流速和气流方式的不同，使用干粉剂吸入时口咽部留存量较少。

　　(二)分型：
　　根据干粉的剂型可将DPI分成单剂量型(旋转吸入器)、多剂量型(准纳器、碟式吸入器器)和贮存剂量型(都保)三种。治疗效果与吸气流速率密切相关，通过干粉吸入器的吸气流速取决于装置的内在阻力和使用者的用力吸气峰流速和姿势。一般而言，单剂量型的干粉吸入器因其结构简单，吸气阻力较小，而贮存剂量型干粉吸入器结构复杂，吸气阻力相对略高。

　　1.单剂量型：
　　旋转吸入器(Cyclohaler/Aerolizer)是一种单剂量胶囊吸入器，使用时药物胶囊置于装置低底部，经两侧针刺破后，胶囊随吸入气旋转，同时释放内含药物颗粒。此装置结构简单，使用方便，装置的内在阻力低。最大的缺点在于必须单次装药而且防潮性能较差。国内现已有丙酸倍氯米松(贝可乐)和沙丁胺醇(沙普尔)等剂型。

　　2.多剂量型：
　　(1)碟式吸入器(Diskhaler)由含4或8个药物囊泡的转盘和底座组成，吸嘴结构简单，属低阻力型DPI，使用时先刺破铝箔，吸入肺内的药量为10%左右，增加吸气流速并不能提高吸入量。此装置需替换药物转盘，仍显使用不便，现已少用。
　　(2)准纳器(Diskus/Accuhaler)是一种新型多剂量型DPI，含有60个剂量，药物置于盘状输送带的囊泡内，通过转盘输送，使用时装置的位置并不影响药物的吸入。由于吸药部分的结构并不复杂，装置的内在阻力也较低，吸入时的吸气流速为30L/分，可用于4岁以上的儿童。绝大多数的药物在吸气初即被吸出，因此增加吸气流速并不能增加肺部药量，使用准纳器时肺沉药物积量为12%-17%。

　　3.贮存剂量型：
　　都保(Tuberhaler)是一种贮存剂量型DPI，其口器部分的内部结构采用了独特的双螺旋通道，气流在局部产生湍流，有利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。由于吸气部分结构复杂，装置的内在阻力略高，属中阻力型，吸入药量与吸气流速有一定关系，使用时应采用尽可能快速的峰流速吸气方式吸药，以期达到最大的吸入药量。在理想的吸气流速为每分钟60L时，吸入肺部的药量可达到20%～40%，流速在35L/min时，吸入药量也可达到14.8±3.2%，一般5岁以上的哮喘儿童的吸气流速亦可达到35L/分以上。

　　七、雾化吸入器

　　1.优点：
　　雾化吸入器(Nebulizer)是所有吸入装置中最不需要病人刻意配合的一种给药装置，治疗时病人作平静呼吸即可，药液不含刺激物。虽然以单位剂量计算，经雾化器吸药释放人下气道的药量并不高(一般不足10%)，但由于输出药雾颗粒小，药雾沉积时间长，药物在肺内的分布较均衡，疗效较佳。近年各种改进型雾化吸入装置和新颖药物制剂的出现使其使用范围也日益广泛。但雾化吸入有动力要求(气泵或氧气)，治疗费用相对较贵，使用时携带不方便。

　　2.喷射雾化器：
　　喷射雾化器(Jet nebuizer)是目前临床常用的雾化吸入器，其基本设计原理是高速运动的压缩气体通过狭窄开口后突然减压，在局部产生负压将药液吸出并形成雾粒。药雾颗粒的大小与气流的压力和流速有关，增加气流速可使雾化量增加，减小药雾颗粒，缩短雾化时间，使病人的依从性更好。动力气流要求达到每分钟6～8L以上，可在5-10分钟内输出4ml的药液。尽可能使用口器吸药，如使用面罩以密闭式更优于开放式。呼吸节律对吸入药量亦有影响，儿童哭吵时吸气短促，药雾主要以惯性运动方式留存在口咽部，而且烦躁不安也使面罩不宜固定，因此最好在安静状态下吸药。雾化吸入时尽量避免药物进入眼睛，吸药后漱口，如有咳嗽可同时加用β2激动剂吸入，使用面罩吸药时，在吸药前不能抹油性面膏，吸药后立即清洗脸部，以减少可能经皮肤吸收的药量。

　　3.超声雾化器：
　　目前临床所用的超声雾化器(Utrasonic nebuizer)大多数是通过高频声波在储药池的顶层气液交界面产生雾粒，频率越快颗粒越小。对于悬液而言，药物颗粒在雾化过程中需要有一个液体包裹，因此药物颗粒往往不能完全到达能形成雾粒的液面顶层，而影响药物的输出量。超声雾化器产生的气雾量大，所形成的气雾水密度亦大，可增加哮喘儿童的气道阻力，使病情加重。另外超声雾化器的高频可产热，可能影响某些雾化药物的活性，而且超声雾化器治疗时储药池内残留量大，大部分药物最终留存在残留液中，往往不能达到理想的临床疗效。

　　儿童哮喘的吸入治疗是一个长期过程，因此如何选择吸入药物和吸药装置十分重要。临床医生应熟悉各种药物、吸药装置和给药方法的特点，根据儿童的年龄和病情制订治疗方案，正确指导吸药方法，使用理想的吸入装置，用尽可能少的药物达到最佳临床治疗效果。
[其他]