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[原创] 肾病综合征（NS）

2007-06-15 16:05

肾病综合征（NS）

【诊断】

1、病史：注意起病缓急，发病前有无接触过敏原；有无细菌、病毒感染；有无急、慢性肾小球肾炎、SLE、糖尿病、心力衰竭、肝炎（肝硬化）、以及汞、铅中毒的病史；青中年有无霍奇金病；老年患者有无多发性骨髓瘤及各脏器实体肿瘤病史；家庭中有无同样患者；通过上述分析帮助确定可能的病因及排除继发性肾病综合征。

肾病综合征的分类和常见病因

分类

儿童

青少年

中老年

原发性

微小病变型肾病

系膜增生性肾小球肾炎

系膜毛细血管性肾小球肾炎

局灶节段性肾小球硬化

膜性肾病

继发性

过敏性紫癜肾炎

乙型肝炎病毒相关性肾炎

系统性红斑狼疮肾炎

过敏性紫癜肾炎

乙型肝炎病毒相关性肾炎

系统性红斑狼疮肾炎

糖尿病肾病

肾淀粉样变性

骨髓瘤性肾病

淋巴瘤或实体肿瘤性肾病

2、临床表现：

①蛋白尿超过3.5g/d；

②血浆白蛋白低于30g/L；

③水肿；

④血脂升高；

⑤无持续性高血压，离心尿红细胞<10个/HP，无持续性氮质血症或肾功能减退；

⑥排除继发性肾病综合征（狼疮肾、紫癜肾、糖尿病肾等）。

其中前两项为诊断所必须。

3、体检：注意水肿（包括浆膜腔积液）、营养、血压情况、有无皮肤、粘膜感染、血栓栓塞以及抽搐等等。

4、检验：血常规、尿常规、大便常规（加潜血）、24小时尿蛋白定量（加尿肌酐）、血生化、肾功能、肝功能、肝炎全项、血脂分析。酌情行血沉、免疫球蛋白、补体C₃、CH₅₀、循环免疫复合物、狼疮系列、尿纤维蛋白降解产物（FDP）、尿溶菌酶、血及尿β₂微球蛋白检查等。

5、双肾ECT、胸片、心电图、双肾B超检查。有条件行肾穿刺活检。

6、原发性肾病综合征的常见的病理类型：微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化等。病理类型不同，对激素、免疫抑制药物的反应不同。

【治疗】

一般治疗：

①肾病综合征饮食（盐根据水肿及电解质而定）。

②卧床休息。

③有继发感染者应用抗生素，注意肾脏毒性。目前临床不主张预防性应用抗生素，因可增加出现感染的几率特别是院内感染及真菌二重感染。

④消肿利尿：根据水肿及电解质情况选用双克、螺内酯、氨苯蝶啶、速尿等，注意利尿不能过峻过猛，以免造成有效血容量不足、加重血液高粘倾向，诱发血栓栓塞。严防水电酸碱平衡失调，根据情况可适当补充相应离子。应用利尿剂期间根据尿量多少注意监测血压及检查血生化。

“肾综注射液”的应用：

组成：“肾综注射液”是由基本溶液、肝素、多巴胺、复方丹参、速尿组合而成，由于主要应用于肾病综合征的病人，故以“肾综注射液”为名。基本溶液选用706代血浆、低分子右旋糖酐、生理盐水、糖盐或葡萄糖注射液，成人量每剂200～500ml不等，加入肝素钠3125～6250IU（1/4~1/2支用量），多巴胺20～40mg，复方丹参注射液10~16ml，速尿注射液40～100mg。（儿童除溶液外其它药物用量均按公斤体重计算）。注意：706代血浆、低分子右旋糖酐慎用于尿量少于400ml/d的患者，因可诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭。

作用：应用706代血浆、低分子右旋糖酐、生理盐水、糖盐或葡萄糖注射液扩充血容量、降低血粘度、提高胶体渗透压、补充钠盐及热量。肝素钠抗凝、降低血液粘稠度、减轻高脂血症。多巴胺激动a、ß和多巴胺受体增加心输出量、扩张肾脏小动脉、增加肾小球滤过率并且有一定程度的利尿作用。复方丹参注射液活血化淤、改善微循环。速尿减轻水钠潴留、消肿利尿，并且降低肾脏血管的阻力、增加肾脏的血流灌注、提高肾小球滤过率、预防急性肾功能衰竭。以上作用综合针对于肾病综合征病人的低胶体渗透压状态和血容量不足、高粘、高凝、高脂血症状态，高度浮肿及少尿。

适应征：“肾综注射液”主要适用于原发性肾病综合征高度浮肿、尿少；无心肺功能不全及严重高血压、凝血功能异常；B超显示肾脏大小在正常范围；肾小球滤过率在60ml/min以上的非肾衰病人。在病理分型中微小病变型肾病、轻度系膜增生性肾小球肾炎、部分膜性肾病效果较好；系膜毛细血管性肾小球肾炎、重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化的病人相对次之，但只要肾小球滤过率在60ml/min以上均可应用。对于肾小球滤过率小于50ml/min，血肌酐、尿素氮超过正常范围的进入肾功能不全的病人由于肾脏已经萎缩、肾小球大部分硬化，病人存在高血压、心功能不全、贫血等诸多并发症，所以不主张应用。

应用及注意事项：“肾综注射液”静脉点滴，每分钟20～40滴，每日1次，7～10天为一个阶段（疗程）。一般病人由于血容量不足、血浆胶体渗透压低下、存在高粘高凝血症，通常选用706代血浆和低分子右旋糖酐（尿量少于400ml/d的患者慎用）；如果病人由于水钠潴留、高度浮肿造成心脏容量负荷过重、存在心衰的潜在危险则选用5％或10％葡萄糖注射液；如果病人由于长期限制钠盐摄入造成低钠血症则应选用0.9％生理盐水注射液。速尿加入溶液后可能造成溶液变色或出现混浊，考虑与多巴胺反应有关，必要时可利用三通管道分开应用。应用“肾综液”治疗期间注意病人的尿量变化，如病人对于药物效果敏感，出现利尿过峻过猛的情况应注意调整速尿的剂量并且注意监测病人的血液电解质和酸碱度变化，注意补充钠盐和氯化钾，避免人为性的出现低钾、低氯性碱中毒。利尿效果不佳应注意纠正低钠血症和低蛋白血症。

⑤提高血浆胶体渗透压，应用渗透性利尿剂：血浆、白蛋白，注意不可过多、过频输入，防止肾小球、肾小管损伤；严重浮肿病人注意心肺功能。严重低蛋白血症病人的血浆白蛋白通常在10～20g/L左右，有些病人由于慢性代偿适应甚至降低到10g/L以下，对于此种病人须应用蛋白制品提高血浆胶体渗透压，只有血浆白蛋白浓度上升到25g/L以上才能缓解血容量不足、高凝、高粘、高脂状态，并且血浆蛋白浓度的提升也有利于各种药物特别是速尿利尿作用的发挥和副作用的减少。虽然蛋白在输注之后在24～48小时会通过肾脏排出体外，造成肾小球囊内压上升，出现高滤过、高代谢状态，但是对于阻断病情恶性进程，解决严重浮肿、少尿、预防静脉栓塞、肾内血栓形成和急性肾功能衰竭，提高病人体质，恰当应用仍显得十分必要。

为了将输注蛋白制品对肾脏造成的不良影响降低到最小，通常采用血浆和人血白蛋白间断、交替应用的方式进行，即输注一次白蛋白，根据病情需要隔1～3天输注一次血浆，然后隔1～3天再输注白蛋白。

结合近年来对于血管紧张素转化酶抑制剂和受体拮抗剂在降低肾小球囊内压、减少尿蛋白漏出、降低肾小管高分解代谢的研究应用，在输注蛋白制品期间给予卡托普利或科索亚口服以降低蛋白对肾脏的不良影响。

⑥酌情应用低分子肝素、潘生丁等抗凝治疗，酌情应用降脂药物。

⑦适当补充钙剂。

⑧顽固性水肿利尿效果差或有其它并发症可透析超滤脱水，严重低蛋白血症出现大量腹水利尿效果较差的患者可进行腹水浓缩回输。

部分肾病综合征病人由于肾脏本身病情严重加之低蛋白血症和高度浮肿，造成肾小管上皮细胞水肿和肾脏间质水肿；另外血液高凝和大量蛋白漏出到肾小管形成小血栓和蛋白管型，阻塞肾小管引起尿少或尿闭出现急性肾衰的临床表现，病人会在短时间内出现血容量增多引起的高血压或心功能不全及其它危急并发症。此种情况必须给予及时处理，以免病情进一步恶化甚至出现危险情况。给予病人在输注蛋白制品的基础上进行血液透析超滤脱水治疗，一般给予20％人血白蛋白10g/次或相同血型的血浆100～200ml/次，在超滤开始即行输注，每次透析先单超1小时，然后进入正常透析脱水2～3小时，每次脱水总量根据病人在透析过程中的血压情况控制在3～5kg，一般不超过5kg，透析超滤的次数根据病人浮肿消退情况和尿量来定。应用蛋白制品可以保证超滤过程中病人的基础血容量使脱水顺利进行，不至于出现因血容量不足导致血流量达不到要求致使脱水不充分和超滤过程中低血压。超滤脱水治疗可以很好的减轻肾脏组织水肿，减轻病人整体高水钠潴留状态，减轻心脏负荷和长期大量利尿给肾脏造成的损害，缩短常规药物治疗取得最佳疗效的时间，在一定程度上可弥补常规大量输注蛋白给病人造成的过重经济负担。

减少尿蛋白：

减少尿蛋白可以有效延缓肾功能的恶化。ACEI及ARB、长效二氢吡啶类钙拮抗药等均可通过有效控制高血压作用而显示出能不同程度的减少尿蛋白。此外，ACEI通过降低肾小球内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性，可有不依赖于降低全身血压的减少尿蛋白作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）也具有相似的作用。

主要治疗——抑制免疫与炎症反应

（一）糖皮质激素（简称激素）治疗:

应用原则为起始量足；减撤药慢；维持用药时间长。

常用药物为强的松，一般成人1mg/(d.kg)，口服8～12周；足量治疗后每1～2周减原用量的10％，当减至15～20mg/d左右时容易反复，更应缓慢减量，最后以最小有效剂量（10mg/d）作为维持量，再服半年至一年或更长。药物服用频次主张一日3次，隔日或每日一次顿服可能影响疗效，易复发。

儿童多采用中、长期疗法：可用于各种类型的NS。先以泼尼松2mg/( kg.d)，最大量60mg/d，分次服用。若4周内蛋白转阴，则自转阴后至少巩固两周方开始减量，以后改为隔日2mg/kg早餐后顿服，继用4周，以后每 2～4周减总量2.5～5 mg，直至停药。疗程必须达6个月(中程疗法)。开始治疗后4周尿蛋白未转阴者可继服至尿蛋白转阴后二周，一般不超过8周。以后再改为隔日2mg/d早餐后顿服，继用4周，以后每2～4周减量一次，直至停药，疗程9个月(长程疗法)。近年来药物服用频次亦主张一日3次。

静脉短程冲击疗法：对于激素依赖或常规口服激素不敏感者，可考虑应用。

复发和糖皮质激素依赖性肾病的其他激素治疗

(1)调整糖皮质激素的剂量和疗程：糖皮质激素治疗后或在减量过程中复发者，原则上再次恢复到初始疗效剂量或上一个疗效剂量。或改隔日疗法为每日疗法，或将激素减量的速度放慢，延长疗程。同时注意查找患儿有无感染或影响糖皮质激素疗效的其他因素存在。

(2)更换糖皮质激素制剂：对泼尼松疗效较差的病例，可换用其它糖皮质激素制剂，如：地塞米松、阿赛松(曲安西龙)、康宁克通A等。当水肿严重、有肝功能损害或强的松疗效不佳时，可更换为强的松龙（等剂量）口服或静脉滴注。

(3)甲基泼尼松龙冲击治疗：慎用，宜在肾脏病理基础上，选择适应证。

激素用药应该个体化，注意预防严重副作用，应用之前签署《激素应用知情同意书》。服用激素期间注意补钙、应用胃粘膜保护剂。

长期应用激素的患者可出现感染、药物性糖尿病、骨质疏松等不良反应，少数病例可发生股骨头无菌性缺血性坏死，需加强检测，及时处理。对于治疗过程中出现髋关节疼痛者及时行X线摄片检查，由于X线摄片难以发现早期股骨头病变，建议出现症状的患者行MR检查，以明确有无股骨头早期缺血性坏死的情况。

（二）细胞毒药物治疗：

应用于“激素依赖型”或“激素抵抗型”的患者，协同激素治疗。若无激素禁忌，一般不作为首选或单独治疗用药，故应严格掌握用药适应征。

国内外应用最多的是环磷酰胺（CTX）。

成人应用剂量为每日每公斤体重2mg，分1～2次口服，或200mg加入生理盐水20ml隔日静脉注射，累计量6～8g后停药。

儿童CTX一般剂量2.0～2.5mg/(kg.d)，分三次口服，疗程 8～12周，总量不超过200 mg/kg。或用环磷酰胺冲击治疗，剂量10～12 mg/(kg.d)，加入5%葡萄糖盐水100～200ml内静滴1～2小时，连续2天，为一疗程用药日，嘱多饮水，每两周重复一疗程，累积量<150～200 mg/kg。

环磷酰胺主要副作用为骨髓抑制（当白细胞<4×10⁹/L时应减量，<3×10⁹/L时应暂时停药）及中毒性肝损害，出现性腺抑制（尤其男性），胃肠道反应及出血性膀胱炎、心脏毒性、继发性肿瘤。皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、荨麻疹、脱发、药物性皮炎。偶见指甲脱落。眼可有视物模糊。儿童最令人瞩目的副作用是其远期性腺损害。本药可使血清假胆碱酯酶降低，可导致中至重度免疫抑制。用药后偶见发热、过敏反应。

病情需要者可小剂量、短疗程，间断用药，避免青春期前和青春期用药。应用之前签署《免疫抑制药物应用知情同意书》。

注意：环磷酰胺应用过程中，应每10～15天检测一次血象和肝功能，便于掌握用药后的不良反应并防止感染。用药期间多饮水，碱化尿液，冲淡药物在膀胱内的浓度，防止出血性膀胱炎的发生。当出现有肿瘤转移或骨髓抑制时，或患者伴有肝、肾功能损害时，本药用量应减少至治疗量的1/3-1/2。如有明显的白细胞减少(特别是粒细胞)或血小板减少，应停用本药，直至白细胞及血小板恢复至正常水平。必要时给予升粒细胞药物：①重组人粒－单系集落刺激因子（rhGM－CSF）、重组人粒系集落刺激因子（rhG－CSF）：治疗粒细胞缺乏疗效明确，可使中性粒细胞迅速增多，并增强其吞噬、杀菌及趋化功能。常用剂量为2～5ug/（kg.d），常见不良反应有发热、肌肉骨骼酸痛、皮疹等；②碳酸锂：刺激骨髓生成粒细胞，常用量0.6～0.9g/d；③红细胞生成减少者可应用EPO皮下注射。

（三）其它药物：

环孢霉素阿A：剂量一般为5mg/kg,口服疗程6个月左右，适用于激素敏感但毒副作用大或有禁忌证以及部分激素耐药者。因本药可致肾间质小管的不可逆损伤，故应选择适应证，争取监测药物浓度。

雷公藤多甙：一般剂量每日1mg/kg或双剂量,最大剂量30～45mg/d，疗程3～6个月，注意白细胞减少、肝功能异常和胃肠反应，并可能对性腺功能有一定影响。

其它：硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥或霉酚酸酯等。
（四）辨证给予中药治疗。

【不同病理类型肾病综合征对治疗的反应】

针对不同的病理类型，循证医学目前提出的相应治疗方案为:

1、微小病变型肾病：常对激素治疗敏感，初治者可单用激素治疗。因感染、劳累而短期复发者去除诱因后不缓解可再使用激素。疗效差或反复发作者应并用细胞毒药物。力争达到完全缓解。

2、膜性肾病：对本病的治疗目前有较大的争议，根据循证医学已有以下共识：①单用激素无效，必需激素联合烷化剂（常用环磷酰胺、苯丁酸氮芥）。效果不佳的患者可试用小剂量环孢素，一般用药应在半年以上；也可与激素联合应用。②早期膜性肾病疗效相对较好；若肾功能严重恶化，血肌酐>354umol/L或肾活检示有严重间质纤维化者则不应给予上述治疗；③激素联合烷化剂治疗的对象主要为有病变进展高危因素的患者，如严重、持续性NS，肾功能恶化和肾小管间质较重的可逆性病变等，应给予治疗。反之，则提议可先密切观察6个月，控制血压和用ACEI降尿蛋白，病情无好转再接受激素联合烷化剂治疗。另外，膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予以积极防治。

3、局灶性节段性肾小球硬化：既往认为本病治疗效果不好，循证医学表明部分患者(30%--50%)激素治疗有效，但显效较慢，建议足量激素治疗[1mg/(kg·d)]应延长至3—4个月；述足量激素用至6个月后无效，才能称之为激素抵抗。激素效果不佳者可试用环孢素。

4、系膜毛细血管性肾小球肾炎：本病疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化。对于成年患者，目前没有激素和细胞药物治疗有效的证据。临床研究仅发现口服6～12月的阿司匹林(325 mg/d)和(或)双嘧达莫(50～100mg，每日3次)可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用。

【疗效评估】

1、完全缓解的指标为尿蛋白少于每日0.3g，连续3天；肾病综合征表现完全消除；血浆白蛋白大于35g/L；肾功能正常。

2、部分缓解的指标为尿蛋白每日0.3～2.0g，连续3天；肾病综合征表现完全消除；肾功能好转。

3、无效的指标为尿蛋白每日2.0g以上，肾病综合征表现未消除，肾功能未好转。

4、恶化的指标为肾功能损害加重，如肌酐清除率下降或血肌酐上升达治疗前50％以上。

【预后】

肾病综合征的预后差别很大。

一般说来，微小病变型肾病和轻度系膜增生性肾小球肾炎的预后好。微小病变型肾病部分患者可自发缓解，治疗缓解率高，但缓解后容易复发。

早期膜性肾病仍有较高的治疗缓解率，晚期虽难以达到治疗缓解，但病情多数进展缓慢，发生肾衰竭较晚。

系膜毛细血管性肾小球肾炎及重度系膜增生性肾小球肾炎疗效不佳，预后差，较快进入慢性肾衰竭。

影响局灶节段性肾小球硬化预后的最主要因素是尿蛋白程度和对治疗的反应，自然病程中非NS患者10年存活率为90％，NS患者为50％；而NS对激素治疗缓解者10年肾存活率达90％以上，无效者仅占40％。

临床因素:大量蛋白尿、高血压、高血脂均可促进肾小球硬化，上述因素如长期得不到控制，则成为预后不良的重要因素。

存在反复感染、血栓栓塞并发症常影响预后。

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